La Chapelle est édifiée entre 1617 et 1622 d'après les plans d'Etienne Martellange au sein des bâtiments du Grand Collège, confié aux jésuites dès 1567. Tout l'édifice est alors marqué par sa destination : l'accueil des étudiants du Collège. La lumière, l'organisation de l'espace et la décoration sont conçues en fonction de cette vocation à l'enseignement, l'éducation et l'élévation des âmes. il faut ainsi noter le détail émouvant des graffitis que les élèves ont gravés sur le dessus de la balustrade depuis trois siècles : on y retrouve de grands noms lyonnais, parmi lesquels Leymarie ou Flacheron.

Le plan de la Chapelle est composé d'une grande nef centrale, sans transept saillant, bordée de dix chapelles latérales recoupées dans leur hauteur pour former autant de tribunes, et d'une abside semi-circulaire à cinq pans. Les chapelles communiquent entre elles : un couloir vouté dessert le choeur, par une petite entrée ménagée derrière le maître autel.

Lieu chargé d'histoire, la Chapelle a accueilli de grands événements comme la création au XVIIIè siècle de grands motets par les plus célèbres compositeurs (Mondonville, Leclair, Estienne et probablement Rameau) ou encore la proclamation en 1802 de la République Cisalpine (1ère République Italienne) par Bonaparte, lors de la Consulta.

Même si la Chapelle est classée Monument historique dès 1939, dépouillée de son mobilier, elle tombe dans l'oubli : salle de gymnastique, elle est également l'hôte de manifestations aussi étonnantes que diverses.

Un tel joyau architectural ne pouvant être laissé à l'abandon, la Ville de Lyon entreprend sa restauration dans les années 90, sous la conduite des Architectes en Chefs des Monuments Historiques, Jean-Gabriel Mortamet, puis Didier Repellin.